Vaksin Nusantara Terawan, Ini Kekurangan Cara Kerja Temuan BPOM

Tempias.com, JAKARTA – Mantan Menteri BUMN Dahlan Iskan secara berseri mengulas dalam blognya dukungan para politisi hingga mantan Menteri Kesehatan akan Vaksin Nusantara. Untuk itu, atas nama otonomi pasien, penggunaan skema vaksinasi covid-19 dengan skema Sel Dendritik menurut dia terus diperluas.

Meski begitu, Kepala Badan Pengawas Obat dan Makanan Penny Kusumastuti Lukito menyebutkan Vaksinasi Nusantara berdasarkan evaluasi belum mendapatkan persetujuan untuk fase berikutnya.

Berikut Poin-poin dari BPOM tentang cara kerja Vaksin Nusantara yang dipromotori Mantan Menkes Terawan

1. Penelitian vaksin Sel Dendritik atau yang dikenal sebagai vaksin Nusantara dilakukan oleh tim peneliti dari Balitbangkes Kementerian Kesehatan, RSPAD Gatot Subroto, RSUP Kariadi dan Universitas Diponegoro.

Penelitian ini disponsori oleh PT. Rama Emerald/PT. AIVITA Indonesia bekerja sama dengan Badan Penelitian dan Pengembangan Kesehatan (Balitbangkes), Kementerian Kesehatan.

2. Vaksin Nusantara merupakan vaksin yang menggunakan campuran:
   • Sel dendritik yang diperoleh dari darah masing-masing orang
   • Antigen SARS COV-2 Spike Protein produksi Lake Pharma, CA,
   • GMCSF (Sarmogastrim) suatu growth factor yang diproduksi oleh Sanofi – USA

3. Proses pengolahan sel dendritik dikembangkan oleh AIVITA Biomedical Inc. USA yang membutuhkan tenaga terlatih dan sarana produksi yang memenuhi standar GMP agar diperoleh produk vaksin yang memiliki mutu yang baik (tidak terkontaminasi, jumlah sel dendritik sesuai, dan kondisi sel dendritik yang baik). Pada pelaksanaan uji klinik pengolahan sel tersebut dilakukan oleh tim dari AIVITA Biomedical Inc. USA. Transfer teknologi kepada peneliti di RSUP Dr. Kariadi baru dilakukan dengan memberikan kesempatan kepada beberapa staf untuk melihat proses yang dilakukan oleh tim AIVITA Biomedical Inc.
4. Kronologis Pengawalan vaksin Nusantara:

• Peneliti pada awalnya mengajukan 1 protokol untuk semua tahapan uji klinik fase 1, fase 2 dan fase 3 pada tanggal 23 November 2020, namun tidak disetujui oleh BPOM karena tidak sesuai dengan standard tahapan pengembangan obat dan vaksin. Untuk itu uji klinik vaksin dendritik harus dilaksanakan mulai fase 1 terlebih dahulu sebelum fase 2 dan fase
• Pengajuan uji klinik fase 1 dilakukan pada tanggal 30 November 2020, namun tidak disertai dengan data pengujian pre klinik. Untuk itu Badan POM meminta peneliti untuk menyerahkan laporan studi toksisitas, imunogenisitas, penggunaan adjuvan, dan studi lain yang mendukung pemilihan dosis dan rute pemberian, mengingat produk jadi mengandung Spike SARS-CoV-2 yang diperoleh terpisah dari sel

Namun permintaan tersebut tidak dipenuhi oleh peneliti dan sponsor dengan justifikasi: penggunaan sel dendritik sudah lama digunakan dan aman pada manusia, bersifat autologous dan tidak menggunakan zat tambahan lain. Dosis dan toksisitas merujuk pada hasil uji klinik untuk indikasi lain.

Hal ini tidak sesuai karena sel dendritik yang selama ini digunakan adalah untuk terapi kanker bukan untuk vaksin atau pencegahan penyakit. Selain itu penggunaan sel dendritik pada vaksin ditambahkan Antigen virus (bagian dari virus SARS CoV-2) dan zat tambahan lainnya untuk menjadikan sel dendritik tersebut menjadi vaksin.

• Tanggal 1 Desember 2020 Badan POM menerbitkan Persetujuan Pelaksanaan Uji Klinik (PPUK) uji klinik fase 1. Mempertimbangkan aspek keamanan pada subjek dan tidak tersedianya uji pre klinik, maka pada PPUK ditambahkan ketentuan khusus, diantaranya:
  • Sebelum uji klinik dilaksanakan, fasilitas pengolahan produk harus memenuhi persyaratan Cara Pembuatan Obat yang Baik atau memiliki penjaminan mutu untuk menghindarkan risiko produk yang tidak memenuhi persyaratan mutu dan
  • Pada proses informed consent harus dijelaskan kepada calon subjek bahwa uji klinik ini merupakan penelitian first in human dan uji yang sebelumnya dilakukan adalah uji in vitro.
  • Pada saat pelaksanaan uji klinik, peneliti diminta untuk memastikan jaminan mutu dan keamanan produk uji dengan melakukan :
    • pengujian untuk setiap produk yang akan digunakan sesuai dengan spesifikasi produk yang telah ditetapkan (Sterilitas, Mycoplasma, Endotoksin, Jumlah sel dan Viabilitas dan Identifikasi).
    • identifikasi impurities (spike SARS-CoV-2) yang seharusnya tidak terdeteksi dalam produk
  • Melakukan rekrutmen untuk setiap 3 subjek, dimulai dari konsentrasi Spike SARS-CoV-2 terkecil (0,1 mcg) tanpa GM-CSF dilanjutkan dengan peningkatan konsentrasi GM-CSF pada konsentrasi Spike SARS-CoV-2 yang Selanjutnya, dilakukan prosedur yang sama untuk konsentrasi Spike SARS-CoV-2 yang lebih besar.
  • Memastikan peran Data Safety Monitoring Board (DSMB) yang berkesinambungan dan inpenden, dengan perhatian khusus untuk melakukan analisis interim untuk setiap 3 subjek yang diinklusi dimulai dari konsentrasi Spike SARS-CoV-2 terkecil (0,1 mcg) tanpa GM-CSF dilanjutkan dengan peningkatan konsentrasi GM-CSF pada konsentrasi Spike SARS-CoV-2 yang sama. Selanjutnya, dilakukan prosedur yang sama untuk konsentrasi Spike SARS-CoV-2 yang lebih
• Ketentuan pada PPUK tidak dilaksanakan dengan baik oleh Peneliti, hal ini diketahui pada saat inspeksi dimana fasilitas pengolahan belum memenuhi persyaratan CPOB, pelaksanaan uji klinik tidak dilakukan bertahap pada 3 subjek, tidak ada review DSMB untuk pelaksanaan uji klinik fase 1, pengujian mutu tidak dilakukan untuk setiap produk.
• Pada tanggal 14-15 Desember 2020 Badan POM melakukan inspeksi ke center uji klinik RSUP dr Kariadi dan terdapat temuan yang bersifat critical dan major yang harus diperbaiki.
• Uji Klinik fase 1 dilakukan di RSUP Dr. Kariadi sejak 22 Desember 2020, dengan jumlah subjek penelitian sebanyak 28 orang. Pada tanggal 15 dan 29 Januari, 9 dan 18 Februari 2021, Peneliti telah menyampaikan hasil data interim uji klinik fase 1 berupa pengamatan keamanan 14 hari dan imunogenisitas selama 1 bulan setelah pemberian vaksin uji. Data yang disampaikan berubah-ubah.
• Data interim uji klinik fase 1 yang diterima oleh Badan POM telah dievaluasi dan dibahas bersama Tim KOMNAS Penilai Obat, dan juga para ahli ad-hoc di bidang vaksin (Tim dari ITAGI, Dokter spesialis Alergi Imunologi, Ahli Biologi Molekular) dengan kesimpulan masih diperlukan klarifikasi dan tambahan data mengenai:

• • Data keamanan dan imunogenisitas
  • Permintaan pengukuran imunogenisitas sesuai parameter endpoint protokol

• • Ketidaksesuai pelaksanaan uji kinik dengan standar Cara Uji Klinik yang Baik (CUKB) atau Good Clinical Practice (GCP)
  • Pemenuhan aspek Cara Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) atau Good Manufacturing Practice (GMP) dan Good Laboratory Practice (GLP).

Untuk itu, tanggal 24 Februari 2021 Badan POM menyampaikan hasil rapat pembahasan evaluasi hasil interim uji klinik fase 1 dan meminta peneliti untuk memberikan klarifikasi dalam forum dengar pendapat peneliti kepada Badan POM dan tim KOMNAS penilai obat dan tim ahli terkait.

5. Pada tanggal 12 – 13 Maret 2021, Tim BPOM kembali melakukan Inspeksi ke center uji klinik RSUP Dr. Kariadi dan laboratorium pemeriksaan imunogenisitas Badan Litbangkes Kementerian Kesehatan, untuk memastikan pelaksanaan seluruh aspek Good Laboratory Practice (GLP), Good Manufacturing Practice (GMP), dan Good Clinical Practice (GCP) termasuk fasilitas yang digunakan dalam penelitian dan validitas data keamanan dan imunogenisitas yang diserahkan melalui verifikasi langsung ke dokumen sumber. Sebelumnya tim BPOM telah melakukan beberapa kali Inspeksi dan desk konsultasi dengan peneliti, tetapi hasil inspeksi tidak ditindaklanjuti dengan menyelesaikan

6. Temuan hasil Inspeksi:

1. Aspek Pemenuhan Good Manufacturing Practice (GMP) :
   1. Produk vaksin dendritik tidak dibuat dalam kondisi yang steril. Dikatakan pembuatan vaksin secara close system, tetapi pada kenyataannya setelah diminta menjelaskan proses pembuatannya semua dilakukan secara manual dan open system. Jika proses pengolahan dilakukan secara close system, maka mulai darah dikeluarkan dari tubuh manusia sampai dimasukkan kembali tidak pernah ada proses pembukaan tabung darah dan pengambilan darah keluar dari tabung.
   2. Produk antigen SARS CoV-2 yang digunakan sebagai bahan utama pembuatan vaksin dendritik ini bukan merupakan Pharmaceutical grade, dan dinyatakan oleh produsen (Lake Pharma-USA) bahwa tidak dijamin sterilitasnya. Antigen tersebut penggunaannya hanya untuk riset di laboratorium bukan untuk diberikan kepada manusia.

• • Hasil produk pengolahan sel dendritik yang menjadi vaksin tidak dilakukan pengujian sterilitas dengan benar sebelum diberikan kepada Hal tersebut berpotensi memasukkan produk yang tidak steril dan menyebabkan risiko infeksi bakteri pada penerima vaksin.

1. • Terhadap pemenuhan GMP, telah dilakukan inspeksi sebelumnya oleh BPOM sebelum pelaksanaan uji klinik (bulan Desember 2020), tetapi tidak pernah ditindaklanjuti dengan perbaikan dan penyerahan
   • Produk akhir dari vaksin dendritik tidak dilakukan pengujian kualitas sel dendritik, Penelilti hanya menghitung jumlah selnya saja, tetapi hal tersebut juga tidak konsisten karena ada 9 dari 28 sediaan yang tidak diukur, dan dari 19 yang diukur terdapat 3 sediaan yang di luar standard tetapi tetap dimasukkan.

2. Aspek Pemenuhan Good Laboratory Practice (GLP) :

1. 1. Metode pengujian tidak dilakukan validasi dan standardisasi sebelum pelaksanaan penelitian. Peneliti menyerahkan hasil dengan 2 macam pengujian dengan menggunakan alat yang berbeda dan hasil yang berbeda, hal tersebut tidak diperbolehkan karena akan timbul subjektivitas peneliti dengan memilih hasil yang dianggap lebih baik memberikan nilai. Terkait perbedaan hasil tersebut, saat di klarifikasi kepada tim peneliti, setiap orang memberikan pendapat yang berbeda- beda, dimana peneliti dari AIVITA menyatakan hasil pengujiannya yang benar, dan peneliti dari Litbangkes menyatakan hasil pengujiannya yang benar. Berdasarkan hal tersebut, BPOM menyatakan bahwa hasil tidak dapat diterima
   2. Beberapa alat ukur tidak terkaliberasi dan metode pengujian tidak tervalidasi dengan baik, sehingga akurasi hasil pengujian tidak dapat

3. Aspek Pemenuhan Good Clinical Practice (GCP)

1. 1. Persetujuan Lolos Kaji Etik penelitian tidak dilakukan oleh Komite Etik (KE) tempat dilakukan penelitian. Tidak ada notifikasi dan penyerahan protokol kepada KE di RSUP Kariadi terkait penelitian ini, sehingga tidak ada kajian dari KE setempat. Hal tersebut merupakan hal yang Kritikal karena tugas utama KE adalah mengawasi hak dan keamanan subjek penelitian. Dalam wawancara dengan ketua Komite Etik RSUP Dr. Kariadi, disampaikan bahwa Ketua KE melakukan monitoring dengan melihat saat proses pengambilan informed consent, tetapi tidak melakukan kajian dan pengawasan terhadap keamanan subjek selama penelitian
   2. Terdapat data-data keamanan yang diganti oleh peneliti dengan menghilangkan data yang lama, sehingga tidak dapat ditelusur keaslian data dan tidak dapat diketahui penyebab perubahan data

• Terdapat inkonsistensi pencatatan data pada dokumen sumber, worksheet, dan case report form terhadap Kejadian Tidak Diinginkan (KTD) yang dialami oleh subjek. Sehingga tidak dapat diketahui mana data yang

1. Terdapat subjek yang seharusnya tidak dapat direkrut karena tidak masuk dalam kriteria inklusi (sudah memiliki antibody) tetapi diikutkan dalam penelitian, hal tersebut tidak sesuai dengan protokol dan menyebabkan hasil tidak
2. Case Report Form (CRF) menggunakan sistem elektronik dengan nama Redcap Cloud yang dikembangkan oleh AIVITA Biomedical Inc dengan server di Keberadaan AIVITA Biomedical Inc tidak disinggung dalam perjanjian kerjasama yang ada dengan Badan Litbangkes, Kemenkes RI.
3. Beberapa tahapan proses pembuatan dan pengujian vaksin sel dendritik dilakukan oleh AIVITA Biomedical Inc (dilaksanakan oleh tenaga dari warga negara asing). Terkait hal tersebut, belum ada kontrak antara Aivita Biomedical dengan RSUP Kariadi. Perjanjian kerjasama yang ada antara Badan Litbangkes dengan PT Rama Emeralds tidak menyebutkan apa yang menjadi kewajiban dari Aivita Biomedical Inc dalam uji klinik vaksin dendritik yang dilakukan di Indonesia dan lingkupnya hanya untuk uji klinik fase II dan fase III. Dengan perjanjian seperti ini membuat pihak AIVITA Biomedical merasa tidak punya kewajiban untuk bekerja sesuai standar dan peraturan di Indonesia.

 

7. Pada tanggal 16 Maret 2021 dilaksanakan kegiatan Dengar Pendapat (Hearing), antara tim peneliti dengan BPOM dan tim KOMNAS Penilai Obat. Didalam hearing, Evaluator BPOM dan Tim KOMNAS menyampaikan beberapa pertanyaan kepada peneliti. Hasil pertemuan :
   • Konsep dasar tentang mekanisme kerja dari vaksin sel dendritik ini belum dapat dijelaskan, mengingat reseptor (titik tangkap) yang berbeda antara pengobatan terhadap sel kanker dan pencegahan penyakit infeksi virus. Hal tersebut harus dibuktikan ditingkat sel di laboratorium, kemudian di hewan coba. Berdasarkan penjelasan yang diberikan oleh pihak AIVITA, konsep vaksin dendritik adalah untuk membuat memori sel T yang spesifik untuk virus SARS-COV-2. Namun dalam sistem imunologi, sel T tidak bekerja langsung dalam menghasilkan antibodi. Antibodi dihasilkan oleh sel B, sedangkan fungsi sel T adalah meningkatkan kerja dari sel B. Namun sel B baru dapat bekerja jika sudah diaktivasi oleh antigen yang dalam hal ini adalah antigen virus SARS-COV-2. Sehingga pemberian vaksin sel dendritik belum dapat bekerja sebelum ada antigen virus yang masuk kedalam tubuh dan merangsang sel B. Konsep ini yang dilaksanakan oleh uji klinik di China, dimana penggunaan dendritik sel yang diintroduksi antigen digunakan untuk terapi pneumonia karena COVID-

 

• Data uji preklinik :

1. 1. Respons antibodi IgG terlihat meningkat hanya pada kelompok hewan yang diberikan kombinasi vaksin dendritik dengan GM-CSF. Hal ini menimbulkan asumsi peningkatan antibodi pada kelompok hewan ini bukan karena vaksin dendritik tapi karena pemberian GMCSF, namun hal ini belum dapat dipastikan mengingat dalam studi preklinik ini tidak ada pembandingan dengan GMCSF
   2. Hanya terdapat data keamanan pada organ limpa namun tidak terdapat data untuk organ utama lainnya seperti jantung, hati, ginjal, paru dan otak. Selain itu tidak dilakukan studi toksisitas akut yang bertujuan untuk menilai batas maksimum dosis yang dapat ditoleransi pada hewan. Hal ini penting sekali untuk memprediksikan dosis vaksin yang aman pada

• Uji non klinik hanya dilakukan pada satu jenis hewan uji (mencit) sehingga tidak dapat diambil kesimpulan terkait keamanan dan imunogenisitas produk

1. Data study klinik fase 1
   • Sebanyak 20 dari 28 subjek (71.4%) mengalami Kejadian yang Tidak Diinginkan, meskipun dalam grade 1 dan
   • Seluruh subjek mengalami Kejadian yang Tidak Diinginkan (KTD) pada kelompok vaksin dengan kadar adjuvant 500 mcg dan lebih banyak dibandingkan pada kelompok vaksin dengan kadar adjuvant 250 mcg dan tanpa adjuvant. Kejadian yang Tidak Diinginkan (KTD) yang terjadi adalah nyeri lokal, nyeri otot, nyeri sendi, nyeri kepala, penebalan, kemerahan, gatal, ptechiae, lemas, mual, demam, batuk, pilek dan gatal.

• Terdapat Kejadian yang Tidak Diinginkan grade 3 pada 6 subjek dengan rincian yaitu 1 subjek mengalami hipernatremi, 2 subjek mengalami peningkatan Blood Urea Nitrogen (BUN) dan 3 subjek mengalami peningkatan kolesterol. Kejadian yang Tidak Diinginkan grade 3 merupakan salah satu pada kriteria penghentian pelaksanaan uji klinik yang tercantum pada protokol uji klinik, namun berdasarkan informasi Tim Peneliti saat inspeksi yang dilakukan Badan POM, tidak dilakukan penghentian pelaksanaan uji klinik dan analisis yang dilakukan oleh Tim Peneliti terkait kejadian tersebut.

• Terdapat 3 dari 28 subjek (10.71%) yang mengalami peningkatan titer antibodi >4x setelah 4 minggu penyuntikan. Namun, 8 dari 28 subjek (28.57%) mengalami penurunan titer antibodi setelah 4 minggu penyuntikan dibandingkan sebelum penyuntikan.
• 3 subjek yang mengalami peningkatan titer antibodi >4x tersebut yaitu 2 subjek terdapat pada kelompok vaksin dengan kadar antigen 0.33 mcg dan adjuvant 500 mcg serta 1 subjek terdapat pada kelompok vaksin dengan kadar antigen 0 mcg dan adjuvant 500 mcg. Hal tersebut menunjukkan bahwa peningkatan kadar titer antibodi dipengaruhi oleh peningkatan konsentrasi adjuvant, bukan karena peningkatan kadar antigen.

• Didalam menjelaskan proses pembuatan vaksin dendritik, terlihat kelemahan- kelemahan dalam penjaminan mutu dan keamanan pada pembuatan produk uji yang menurut pengakuan tim peneliti memang tidak dilakukan dan akan diupayakan untuk perbaikan.
• Semua pertanyaan dijawab oleh peneliti dari AIVITA Biomedica Inc, USA, dimana dalam protokol tidak tercantum nama peneliti tersebut. Peneliti utama: Dr. Djoko (RSPAD Gatot Subroto) dan dr. Karyana (Balitbangkes) tidak dapat menjawab proses-proses yang berjalan karena tidak mengikuti jalannya
• Proses pembuatan vaksin sel dendritik dilakukan oleh peneliti dari AIVITA Biomedica Inc, USA, meskipun dilakukan training kepada staf di Kariadi tetapi pada pelaksanaannya dilakukan oleh dari AIVITA Biomedica Inc, USA. Ada beberapa komponen tambahan dalam sediaan vaksin yang tidak diketahui isinya dan tim dari RS. Kariadi tidak memahami.

8. Hal-hal yang menjadi perhatian utama adalah :
   • Semua komponen utama pembuatan vaksin dendritik ini di Import dari USA (antigen, GMCSF, medium pembuatan sel, dan alat-alat untuk persiapan). Jika akan dilakukan transfer teknologi dan dibuat di Indonesia membutuhkan waktu yang lama mengingat sampai saat ini Industri Farmasi yang bekerjasama dengan AIVITA Biomedica Inc belum memiliki sarana produksi untuk produk biologi, membutuhkan waktu 2 – 5 tahun untuk mengembangkan di Berdasarkan penjelasan CEO AIVITA Indonesia, mereka akan mengimport obat-obatan sebelum produksi di Indonesia.
   • Metode pembuatan dan paten dimiliki oleh AIVITA Biomedica Inc. USA, sekalipun telah dilakukan transfer of knowledge kepada staf di RS. Kariadi, tetapi ada beberapa hal yang masih belum dijelaskan terbuka, seperti campuran medium sediaan vaksin yang

• • Pelaksanaan uji klinik ini dilakukan oleh peneliti dari AIVITA Biomedica Inc. USA, yaitu orang asing yang bekerja di Indonesia untuk meneliti menggunakan subjek orang Indonesia, tidak dapat ditunjukkan ijin penelitian bagi peneliti asing di Indonesia.
  • Data-data penelitian disimpan dan dilaporkan dalam electronic case report form menggunakan sistem elektronik dengan nama redcap cloud yang dikembangkan oleh AIVITA Biomedical Inc dengan server di Amerika. Kerahasiaan data dan transfer data keluar negeri tidak tertuang dalam perjanjian penelitian, karena tidak ada perjanjian antara peneliti Indonesia dengan AIVITA Biomedical Inc. USA

 

9. Data interim fase 1 yang diserahkan belum cukup memberikan landasan untuk uji klinik ini dilanjutkan ke fase 2, karena ada beberapa perhatian terhadap keamanan dari vaksin, kemampuan vaksin dalam membentuk antibody, dan juga pembuktian mutu dari produk vaksin dendritik yang belum

Data pengukuran antibody IgG pada studi preklinik ini menunjukkan respons antibody yang dihasilkan tidak konsisten dengan dosis vaksin dendritik yang diberikan. Respons antibodi IgG terlihat meningkat hanya pada kelompok hewan yang diberikan kombinasi vaksin dendritik dengan GMCSF. Hal ini menimbulkan asumsi peningkatan antibody pada kelompok hewan ini bukan karena vaksin dendritik tapi karena pemberian GMCSF, namun hal ini belum dapat dipastikan mengingat dalam studi preklinik ini tidak ada pembandingan dengan GMCSF saja.

10. Sebaiknya penelitian ini dikembangkan dahulu di pre klinik sebelum masuk ke uji klinik untuk mendapatkan basic concept yang jelas, sehingga pada uji klinik di manusia bukan merupakan percobaan yang belum pasti. Kegiatan penelitian pre klinik sebaiknya dilakukan pendampingan oleh Kemenristek/BRIN, hal ini sesuai dengan hasil kesepakatan pada RDP-DPR tanggal 10 Maret